ЦЕНТР МЕЖДУНАРОДНОГО НАУЧНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «ТК МЕГАНОМ»

Доцент, к. фарм. н., Бушуєва Інна Володимирівна

Старший викладач, к. фарм. н., Зарічна Тамара Пантелеймонівна

Доцент, к.фарм.н. Гетало Ольга Володимирівна

Запорізький державний медичний університет, Україна, м. Запоріжжя

ХАРАКТЕРИСТИКА СУЧАСНОГО СТАНУ ДОСЛІДЖЕНЬ ЕФЕКТИВНОСТІ ВИКОРИСТАННЯ СТАТИНІВ У ЛІКУВАННІ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

 

Активне втілення нових технологій лікування і глибокий аналіз ефективності та безпечності лікарських препаратів (ЛП), які застосовуються при лікуванні серцево-судинних захворювань (ССЗ), є важливими складовими організації якісної та ефективної медичної допомоги й фармацевтичного забезпечення хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС). Велику роль у цьому відіграло втілення у клінічну практику доказової медицини (evidence-based medicine). Цей термін, запропонований у 1990 p. канадськими вченими (Університет Мак Мастера, Торонто, Канада).

Уперше термін GCP запропоновано ВООЗ у 1975 р. у «Рекомендаціях з оцінки лікарських засобів для людини». У 1977 p. Food and Drug Administration (FDA, США) запропонували правила GCP, у 1986–1990 pp. GCP було прийнято у Великій Британії, Німеччині, Франції, Іспанії, Ірландії, а в 1990 pоці комісія ЄС видала посібник «Належна клінічна практика для випробовувань лікарських засобів (ЛЗ) у Європейському Співтоваристві».

Одним із напрямів доказової медицини є аналіз результатів клінічних досліджень, у яких ступінь вірогідності отриманих результатів залежить від організації клінічних випробовувань. У 1998 році науковці в галузі доказової медицини розташували різні варіанти досліджень за зниженням доведення в них доказів ефективності лікування:

• рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження;
• нерандомізоване дослідження з одночасним контролем (контрольоване дослідження без рандомізації);
• нерандомізоване дослідження з історичним контролем;
• когортне дослідження;
• дослідження типу «випадок-контроль»;
• перехресне дослідження;
• результати спостережень (відкрите дослідження);
• опис окремих випадків.

В ідеальному випадку результати досліджень на всіх рівнях ієрархії доказів мають бути співставними. Однак і результати рандомізованих досліджень можуть відрізнятися між собою, особливо при невеликій кількості обстежених. Тому, приймаючи самостійне рішення, лікар повинен використовувати найвищий рівень доказів з приводу діагностики і лікування конкретного захворювання. Цей принцип покладено в основу побудови сучасних рекомендацій щодо лікування конкретної нозології, розробки ФС, стандартів лікування тощо. У вказаних нормативних документах наводяться результати клінічних досліджень з таких рівнів доказовості:

А – результати на основі оцінки кінцевих очікувань у декількох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях, мета-аналізі багатьох рандомізованих досліджень із значною кількістю учасників;

В – результати принаймні одного з рандомізованих контрольованих досліджень з невеликою кількістю учасників;

С – результати принаймні одного нерандомізованого або неконтрольованого дослідження високої якості;

D – думка експертів за відсутності даних якісних клінічних досліджень [1].

Так званим «Золотим стандартом» клінічних випробовувань є рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження – (GCP-стандарт). Основними поняттями, що стосуються GCP-досліджень, є рандомізація – розподіл досліджуваних на групи методом випадкової вибірки (є основою статистичного порівняння груп); подвійне сліпе дослідження (Double-blind) – коли пацієнт і дослідник не знають, яке лікування призначене, та стратифікація (Stratification) – розподіл досліджуваних на групи.

Оцінка рівня доказовості лікування гіполіпідемічними препаратами хворих на ІХС та ступеня обґрунтованості рекомендацій до їх застосування за оцінкою експертів робочої групи кардіологів наведена у табл. 1.1.

Таблиця 1.1

Оцінка рівня доказованості та ступеня обґрунтованості рекомендацій застосування гіполіпедемічних препаратів у хворих на ІХС

 

Як бачимо, за даними літератури статини мають найвищий клас рекомендацій (I) та рівень доказовості (А) при застосуванні у хворих на ІХС, а саме: симвастатин у рекомендованій дозі 40 мг, правастатин – 40 мг та аторвастатин – 10 мг.

У світі вже проведено близько 2000 багатоцентрових подвійних сліпих досліджень, що стосуються різних проблем кардіології, в тому числі й застосування гіполіпідемічної терапії. Слід відзначити, найбільша кількість досліджень з використання гіполіпідемічнох групи припадає на статини, які вважаються найбільш перспективними ЛЗ. Нами був проведений ретроспективний аналіз бази клінічних досліджень, щодо ефективності застосування статинів при первинній та вторинній профілактиці ССЗ. Результати систематизації даних наведено у додатку Б.

Вперше ефективність статинів щодо первинної профілактики ІХС була продемонстрована в дослідженні «West Of Scotland Cоronary Prevention Study» (WOSCOPS). У рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні WOSCOPS взяли участь 6595 хворих, які були випадково розподілені на дві групи, одна з яких приймала перорально 40 мг на добу правастатин, а інша – плацебо. Спостереження за хворими продовжувалось у середньому до 5 років. При лікуванні хворих правастатином спостерігалось зниження рівеня загального холестерину на 20% та ЛПНЩ – 26%. Основним результатом дослідження стало зниження  під впливом терапії правастатином показників загальної смертності на 22%, смертності від ІХС – 33%, не фатального ІМ – 31% [2, 3].

Ефективність статинів щодо первинної профілактики ІХС в осіб з порівняно невисоким ризиком коронарних ускладнень була продемонстрована в дослідженні «Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study» (AFCAPS/TexCAPS) [13]. У дослідження були включені 6805 чоловіків і жінок  віком 45-73 роки з відносно невисоким ризиком розвитку ІХС (у тому числі й за ліпідними критеріями) без клінічних проявів атеросклеротичних уражень коронарних судин. Пацієнтам призначали ловастатин у дозі 20-40 мг/добу протягом 5 років. У результаті лікування ловастатином відмічалось покращання показників ліпідного спектра крові в цілому та зниження сумарного ризику таких тяжких проявів ІХС, як раптова коронарна смерть, ІМ і нестабільна стенокардія на 37% [4, 5].

Вперше докази ефективності статинів для вторинної профілактики ІХС були отримані в рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S). До нього були включені 4444 хворих зі стенокардією або ІМ в анамнезі й концентрацією загального ХС у крові 5,5-8,0 ммоль/л. Хворі розподілялися на групу прийому симвастатину по 20-40 мг/доб та групу плацебо. Протягом 5 років та 4 місяців спостереження загальна смертність у групі симвастатину знизилася на 30%, а смертність від ІХС – на 42%. Терапія симвастатином супроводжувалася зниженням ризику розвитку тяжких коронарних захворювань на 34% і зменшенням потреби в реваскуляризації міокарда на 37% [6, 7].

Ефективність статинів для вторинної профілактики ІХС була підтверджена ще у двох великомасштабних рандомізованих дослідженнях «Cholesterol and Re­current events» (CARE) і «Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Di­sease» (LIPID). У дослідженні CARE була доведена можливість статистично значимого зниження комбінованого показника смертності від ІХС і нефатального ІМ протягом 5 років спостереження у хворих з рівнями загального ХС 5,43 ммоль/л і ХС ЛПНЩ 3,60 ммоль/л на 24% [8, 9]. У проспективному рандомізованому дослідженні «Greek Atorvastatin and Coronaru-heart-diseasse Evaluation» (GREACE) була вивчена ефективність тривалої (протягом 3 років) терапії аторвастатину в дозі 10-80 мг (середня доза 24 мг). У цих дослідженнях була сформована група із 1600 хворих на ІХС, що перенесли ІМ та/або стеноз коронарних артерій. У результаті лікування аторвастатином не тільки поліпшились показники ліпідного спектра крові, але й на 43% знизився ризик загальної смертності, коронарної смертності – 47%, нефатального ІМ – на 59%, нестабільної стенокардії – на 52%, частота розвитку хронічної серцевої недостатності – на 50% [9, 10].

Дослідження «Heart Protection Study» (HPS) було присвячено вивченню ефективності застосування симвастатину як для первинної, так і вторинної профілактики ІХС. Суттєвою особливістю проведеного дослідження HPS стало те, що дослідження виконувалось під керівництвом Ради медичних наукових досліджень Великої Британії та Британського кардіологічного фонду і мало незалежні джерела фінансування. До дослідження було включено 20536 хворих із діагнозом ІХС, захворюванням периферичних судин або цукровим діабетом і концентрацією загального ХС у крові не менше 3,5 ммоль/л (135 мг/дл). Хворі рандомізовано розподілялися за групами прийому симвастатину по 40 мг/добу (10 269 хворих) або плацебо (10 267 хворих). Середня тривалість спостереження складала 5 років. У групі симвастатину, в порівнянні із групою плацебо, було виявлено статистично значиме зниження загальної смертності (12,9 й 14,7% відповідно; відносний ризик смерті склав 0,88 при 95%). Таким чином, результати дослідження HPS свідчать про доцільність призначення статинів усім хворим з ІХС при рівні ХС у крові >3,5 ммоль/л. У цьому дослідженні була також доведена безпека застосування симвастатину через частоту вибуваття з дослідження та через розвиток побічних ефектів. Так, вона була статистично незначно нижчою у групі симвастатину в порівнянні із групою плацебо (493, або 4,8%, і 524, або 5,1%, хворих відповідно) [3, 11].

Цікаві результати з аналізу ефективності статинів також були одержані при гострому коронарному синдромі. Так, у багатоцентровому дослідженні –«Pravastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22» (PROVE IT-TIMI 22), у якому взяли участь4162 хворих із гострим коронарним синдромом, вивчалась клінічна ефективність застосування двох видів терапії: лікування правастатином у дозі 40 мг та аторвастатином - 80 мг. Основним результатом дослідження стало зниження випадків смертності, ІМ та загострення нестабільної стенокардії на 16 % [12,13].

Встановлено, що статини, крім гіполіпідемічних ефектів, здатні покращувати чутливість периферичних тканин до інсуліну, що робить їх препаратами вибору в лікуванні дисліпідемії при цукровому діабеті. В дослідженні WOSCOPS застосування правастатіну приводило до зменшення частоти нових випадків цукрового діабету на 30 %. Здатність покращувати чутливість периферичних тканин до інсуліну притаманна аторвастатину і розувастатину. Позитивний вплив статинів на зниження смертності й ризику ускладнень від ІХС у пацієнтів із цукровим діабетом доведено в дослідженнях 4S (1994 р.), CARE (1996 р.), (HPS, 2001 р.), а ефективність первинної профілактики серцево-судинних подій у хворих на цукровий діабет 2 типу – в дослідженні CARDS (2004 р.) [7, 12, 14].

У спеціальній літературі зустрічаються дані про зменшення на фоні проведення терапії статинами ризику розвитку хвороби Альцгеймера і судинної деменції. Застосування статинів вдвічі зменшує ризик остеопорозу і частоту переломів кісток, особливо у пацієнтів похилого віку [7, 13].

Статини сьогодні широко використовуються у клінічній практиці. Так, за даними досліджень EUROASPIRE I і II, які були проведені в 1996 й 2001 роках, усього за 5 років середня частота призначення статинів у Європі зросла в 5 разів – з 10,5% до 55,3% відповідно. Причому статини демонструють рекордно великий приріст щорічних призначень. У тому ж дослідженні ЕUROASPIRE було доведено, що якщо за останні 5 років застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і β-блокаторів збільшилося на 12-13%, то збільшення призначення статинів складало 38% [14]. Таким чином, статини стали одними з найбільш популярних і найчастіше призначаємих ЛЗ у багатьох країнах Євросоюзу.

 

Література:

1. Герболка Н.Л. Методика комплексної оцінки лікарських засобів на прикладі нестероїдних протизапальних препаратів для лікування ревматоїдного артриту: метод. рек. / Н.Л. Герболка, О.Л. Гром. – Львів, 2007. – 21 с.

2. Дослідження структури переваг споживачів лікарських препаратів : метод. рек. / З.М. Мнушко, І.А. Грекова, А.Б. Горбенко, В.В. Страшний. – Х.:УкрФА, 1998.– 26 с.

3. Яковлєва Л.В. Формулярная система – прогрессивный поход в организации медицинской помощи / Л.В. Яковлєва // Вісник фармакології та фармації. – 2007. – № 7.– С. 19–23.

4. Beusterien K.M. Usefulness of the SF-36 Health Survey in measuring health outcomes in the depressed elderly / K.M. Beusterien, В. Steinwald, J.E. Ware // Journal of Oeriatric Psychiatry and Neurology. – 1996. – Vol.9, №1. – P.13-21.

5. Сусеков А.В. Программа клинических исследований розувастатина «GALA­XY» / А.В. Сусеков // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 4. – С. 214–219.

6. Чепелевська Л.А. Регіональні особливості смертності населення України за основними причинами смерті в динаміці за 10 років (1995–2004 рр.) / Л.А. Чепелевська, Г.І. Баторшина, О.В. Любінець // Вiсник соцiальної гiгiєни та органiзацiї здоров'я. – 2007. – №4 – С. 5–12.

7. Лабушевська П.Л. Міжнародний огляд лікарських засобів, які знаходяться на різних фазах досліджень (січень 2007 року) / П.Л. Лабушевська // Вісник фар­макології та фармації. – 2007. – №1.– С. 37–43.

8. Немченко А.С. Методології формування страхової рецептури аптек в умовах впровадження медичного страхування в Україні : метод. рек. / А.С Немченко, Г.Л. Панфілова. – Х., 2008. – 21 с.

9. Панфілова Г.Л. Клініко-економічне обґрунтування включення статинів у фор­мулярні переліки, що використовуються при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця : метод. рек. / Г.Л. Панфілова, Ю.В. Корж. – Х., 2008. – 21 с.

10. Чепелевська Л.А. Регіональні особливості смертності населення України за основними причинами смерті в динаміці за 10 років (1995–2004 рр.) /

11. Л.А. Чепелевська, Г.І. Баторшина, О.В. Любінець // Вiсник соцiальної гiгiєни та органiзацiї здоров'я. – 2007. – №4 – С. 5–12.

12. Константинов В.О. Эволюция статиновой терапии: продолжение следует / В.О. Константинов // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 4. – С. 199–204.

13. Панфілова Г.Л. Моніторинг вітчизняного ринку статинів як перспективної групи серцево-судинних засобів / Г.Л Панфілова, Ю.В. Корж // Фармаком. – 2008. – №1. — С. 106-112.

14. Агеев Ф.Т. Что ограничивает применение статинов в повседневной амбулаторной практике? / Ф.Т. Агеев // Сердце. – 2004. – Т.3, №3. – С.146-149.